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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

上交所发函问询中炬高新重要诉讼 神秘竞拍人爽约宝能系股东法拍支付******

　　新年伊始官宣大股东易主的中炬高新(600872)再遇波澜：一方面，重返大股东之位的火炬集团关联方起诉中炬高新获一审判决支持，造成上市公司2022年度预计提大额负债、业绩预亏，上交所最新就公司重大诉讼事项下发监管工作函；另一方面，宝能系股东新年首笔司法拍卖高溢价落槌，但因神秘竞拍方上海尚若丰爽约支付，法拍终遭“流产”，而火炬集团方面第一大股东之位尚未实至名归。

　　目前宝能系股东在董事会席位仍占据主导。根据此前公告，火炬集团方面暂无对上市公司现任董事、监事和高级管理人员更换的确切计划。

　　对于上述情况，证券时报记者以投资者身份致电中炬高新方面获悉，上市公司是根据会计师事务所建议，将本次一审判决赔付结果在2022年度进行计提，并且准备后续上诉。另外，记者按照上海尚若丰工商注册信息致电联系人，但对方表示根本不知晓该公司。

　　诉讼计提负债

　　中炬高新业绩预告显示，2022年度归属于上市公司股东的净利润亏损3.14亿元至6.14亿元，同比将减少10.56亿元至13.56亿元；上市公司扣非净利润为5.56亿元，同比下降22.6%。

　　中炬高新指出，受成本上涨等因素影响，产品毛利率有所下降，扣非净利润比上年同期减少1.62亿元；而来自工业联合土地合同纠纷案件的预计提负债达9亿元至12亿元，相应影响净利润。

　　“2022年公司主营酱油业务美味鲜收入是增长的，房地产收入同比上一年度减少，也影响了利润。”中炬高新方面还介绍，针对诉讼计提负债是会计师事务所建议的，后续上市公司将会准备上诉，如果二审改判，届时上市公司会做会计冲回处理。

　　根据上市公司1月28日收到工业联合两桩土地合同纠纷案件的一审判决书，判令上市公司赔偿名下的工业用地共计16.73万平方米、返还原告购地款0.33亿元、赔偿原告损失6.02亿元，并支付相关土地物业过户税费、诉讼费等相关费用。基于审慎原则，中炬高新对上述未决诉讼拟计提预计负债共计9亿元至12亿元，预计将减少归属于上市公司股东的净利润9亿元至12亿元。剔除未决诉讼计提预计负债影响，公司预计2022年归属于上市公司股东的净利润5.86亿元。

　　尽管业绩预亏，券商机构对公司仍然看好，认为中炬高新大幅预亏主要系一审诉讼判决计提负债所致，且目前并非终审判决，考虑公司后续上诉，预计负债事项本身及金额均存在较大不确定性，对公司调味品主业(美味鲜)及地产业务的经营发展暂无影响。

　　2月2日中炬高新股价反弹，午盘涨幅扩大，截至收盘上涨7.62%，报收于38.42元/股。

　　关联方时隔20年翻旧账

　　本次拖累业绩的重大诉讼，也引发监管层关注。2月1日，上交所向中炬高新发送有关重大诉讼事项的监管工作函。

　　2020年9月至10月，工业联合向中山市中级人民法院及中山市第一人民法院提起三起诉讼，分别要求上市公司按双方于1999年至2001年期间签订的三份《土地使用权转让合同书》及相关补充合同的约定将三块面积分别约1043.83亩、1129.67亩及797.05亩的土地使用权，交付并办理不动产权证给工业联合。2021年12月，经法院判定，将中汇合创作为上述案件的共同被告参加诉讼。

　　据披露，本次诉讼前，工业联合从未就上述合同事项主张过其对公司的权利；上市公司账面不存在上述三块土地使用权，与工业联合亦无与案件相关往来余额。中山中院认为，中炬高新彼时并未按照合同约定向工业联合公司交付案涉土地。对于该判决结果，中炬高新认为缺乏事实和法律依据，公司将严格依据法律规定，在上诉期内提请上诉。

　　据了解，当时土地交易存在一定程序瑕疵，两家属于同一实控人，所以当时也并未计较。

　　企查查显示，火炬集团与工业联合为“兄弟公司”，实控人均为中山火炬高技术产业开发区管理委员会。

　　从时间线来看，上述纠纷涉及的土地交易发生于2000年前后，彼时上市公司大股东是火炬集团；但时隔20年“兄弟反目”，工业联合于2020年9月启动起诉中炬高新20年前土地交易并未履约，此时中炬高新的大股东变成宝能系股东中山润田。

　　因此，上述诉讼也被市场视为削弱宝能系对上市公司掌控力的类似“毒丸”计划。

　　对于市场这番猜测，中炬高新方面人士未予置评；至于火炬集团已经重回上市公司大股东，土地诉讼后续是否会撤销或者和解，前述人士表示后续并不清楚，“但判决已经下来了，我们只能依照法律途径继续上诉”。除了本次宣判的两宗土地案件，还剩余一桩土地纠纷案件还在由中山市第一民法院审理中，涉案规模相对较小。

　　由于遭遇流动性危机，宝能系股东中山润田持股遭频繁法拍和被动减持，而新年首笔司法拍卖再起波澜，神秘竞拍方最终并未支付价款。

　　中炬高新最新披露，1月9日至1月10日中山润田所持有公司总股本的1.061%股份被司法拍卖，但买受人上海尚若丰贸易有限公司未在拍卖公告确定的期限内将价款交付到中山中院，因此法院裁定重新拍卖上述股份，另外上海尚若丰已交纳的保证金4195万元不予退还，依次用于支付拍卖产生的费用损失、弥补重新拍卖价款低于原拍卖价款的差价、冲抵相关案件的债务。

　　中炬高新表示，本次司法拍卖事项对公司生产经营无重大直接影响。

　　本次司法拍卖起源于中山润田与交银金融租赁产生租赁合同纠纷，1月10日竞买人上海尚若丰以3.16亿元竞得，相较起拍价溢价约50%。但工商资料显示，本次竞买方上海尚若丰贸易有限公司成立于2021年4月25日，实际控制人为陈少轩，注册资本2000万元，实缴资本0元。

　　记者也致电了上海尚若丰的工商注册登记电话，接听者为一男性长者，表示根本不知道上海尚若丰，也不认识上海尚若丰的实际控制人陈少轩。

　　据媒体报道，上海尚若丰与宝能系实控人姚振华商业版图中的企业、人员之间存在交集。

　　另外，工商注册关系也显示上海尚若丰与姚振华弟弟姚建辉旗下的莱华控股存在关联关系，上海尚若丰疑似是宝能系的马甲公司。

　　对此，中炬高新方面人士回应不了解上海尚若丰是否与宝能系有关联，也不清楚对方未支付法拍价款的原因。

　　除了本次司法拍卖竞拍方背景神秘，去年12月14日，中山润田高达1.53%持股司法拍卖由深圳讯方商业管理有限公司以4.62亿元溢价竞得。该笔竞拍关系重大，确认后将直接导致彼时中山润田持股被火炬集团及一致行动人以不到1%的微弱差距反超。

　　而赢得这场关键战役的深圳讯方成立在拍卖前一周，注册资本仅100万元。类似新面孔赢得竞拍的场面也曾在韶能股份司法拍卖中出现，并且竞拍方股权穿透后，也与姚振华胞弟姚建辉存在关联关系。

　　脆弱的控股股东之位

　　尽管中山润田司法竞拍扑朔迷离，但持续被动减持终究削弱了大股东地位；另一方面，火炬集团联合鼎晖系暗中增持，也实现持股比例反超宝能系股东。1月18日晚间中炬高新公告，最新权益变动后，中山润田持有公司股份比例降至13.75%，而火炬集团及其一致行动人持股增至15.48%，成为上市公司第一大股东。

　　目前双方持股差距不到2%。进一步来看，火炬集团所集结的鼎晖系是本轮增持绝对主力：自2022年11月1日至2023年1月17日鼎晖隽禺、鼎晖桉邺分别增持，合计达到1.48%；另外，CYPRESS CAMBO,L.P通过认购Guo tai Jun an Financial Products Limited发行的产品进一步增加持有32.8万股(占比0.04%)公司股份对应的收益权，持股均价在24.4元至34.45元/股，本轮增持合计斥资3.72亿元。

　　在1月21日权益变动报告书中，火炬集团及其一致行动人表示暂无在未来十二个月内增持的计划。

　　中炬高新方面人士表示，当前双方持股比例差距不到2%，董事会改选比较困难；虽然宝能系股东持股比例上不再是第一大股东，但董事会席位依旧占据大多数。不过，中炬集团并没有承诺不增持，未来应该也会视情况增派董事。

　　另一方面，宝能系也并未“躺平”。

　　就在中炬高新官宣易主的次日，中国宝能官微披露了宝能集团董事长姚振华在2023年经营工作会议讲话时指出，2023年集团要加大力度加快进度回笼现金流，逐步化解流动性问题挑战，保障集团业务经营开展，同时抓住政策支持窗口期，推进集团诉讼和解、债务展期等各项工作，确保公司发展基本盘。另外，大食品板块作为集团重点业务，要加快完善组织和搭建团队，推进重点基地工作方案的落地。证券时报记者 阮润生(证券时报网)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）